美容---皮肤养生学

第二节 皱纹产生机制

一、真皮结构及组成

真皮位于表皮和皮下组织之间，主要由胶原纤维，弹力纤维，网状纤维和无定型基质等结缔组织构成，其中还有神经和神经末梢、血管、淋巴管、肌肉以及皮肤的附属器，见图2-1、图2-2。真皮是皮肤的支撑组织，是一层致密、坚韧，具有弹性的结缔组织，起着将表皮和皮下组织连接起来，保护下方组织免受机械性伤害，维持内外环境稳定，增强皮肤屏障功能，维持皮肤的弹性、光泽和张力等重要作用。

真皮乳头层胶原纤维、弹性纤维纤细、疏松，内含丰富的毛细血管、神经末梢，在表皮与真皮的沟通以及在皮肤的生理活动上具有重要意义；乳头下层和网状层胶原纤维粗大，相互交联成网，对维持皮肤的弹性和张力起主要作用，皮肤的松驰、起皱等老化都发生在真皮之中，真皮主要有以下五部分组成。

1、胶原纤维

胶原纤维是真皮结缔组织中最为丰富的成分，在表皮下，表皮附属器和血管附近的胶原纤维细小且无一定走向，真皮其他部位的胶原纤维均结合成束。在真皮越往上部越细，越往下越粗。在真皮中部和下部，胶原束的方向几乎与皮面平行，并互相交织在一起，在一个水平面上向各种方向延伸。胶原纤维是目前认为与皮肤老化关系最为密切的真皮有形成分。

2、网状纤维

网状纤维可以看作是新生的纤细的胶原纤维。在胚胎时期，网状纤维出现最早。在正常成人皮肤中，网状纤维稀少，仅见于表皮下，汗腺，皮脂腺，毛囊和毛细血管周围。表皮下网状纤维排列呈网状。每个脂肪周围也有网状纤维围绕。在创伤愈合或成纤维细胞增生活跃的病变而有新胶原形成等情况下，网状纤维可以大量增生。

3、弹力纤维

弹力纤维较胶原纤维细得多，呈波浪状。弹性纤维在真皮部最粗，其排列方向和胶原束相同，可以缠绕在胶原束之间，与表皮平行。在表皮下的乳头体中，细小的弹性纤维几乎呈垂直方向上升至表皮下，终止于表皮真皮交界的下方。弹性纤维主要与皮肤弹性关系密切。

4、基质

基质为一种无定型物质，充满于胶原纤维和胶原束之间的间隙内。正常真皮内基质主要含非硫酸盐酸性黏多糖，如玻璃酸（又称透明质酸）。在正常皮肤中含量虽然很少，但由于其可以吸收是其1000倍的水，所以在皮肤抗皱抗老化方面具有重要意义。

5、细胞

真皮中含有成纤维细胞，肥大细胞，组织细胞，淋巴细胞及少量真皮树突状细胞，噬黑素细胞，朗格汉斯细胞。成纤维细胞是与皮肤皱纹关系最为密切的一种细胞，它能产生胶原纤维，弹力纤维，网状纤维和基质，对形成和维持皮肤的饱满和弹性发挥着至关重要的作用，同时它也是皮肤组织深层损伤后主要的组织修复细胞。

二、皱纹的成因

皱纹是内因性和外因性皮肤老化最明显、最重要的特征，也是整体机能老化最直观、最易观察的外部征象和指标。皱纹是皮肤在生命过程中逐步形成和加重的，从某种意义上讲，皮肤的皱纹对人体健康和长寿并无大碍。然而，对于美容和人体外部形象却有着直接影响，因此，人们仍然希望了解皱纹的成因，以帮助解决皱纹出现的烦恼和问题。关于皱纹形成的原因，可以讲至今众说纷纭，概括起来可能有如下成因。

1、水分丢失增多

随着年龄的增长，表皮与真皮结构处变平，表皮变薄、表面积增大，使皮肤水分挥发加快、丢失增多。我们知道，皮肤的最外层为角质层，角质层可以从体内供给水分，也可以从体外吸收水分，使皮肤保持适度的水分含量。一般来说，皮肤含水量在10～20％最合适，此时皮肤显得柔软滋润，若低于10％，皮肤则呈干燥状态，显得粗糙松弛，时间长了，就会出现皱纹。而如果颗粒层的含水量少于表皮层的 30% 时，折射紫外线的功能就会降低，紫外线对皮肤的损伤随之增加，加速了皱纹的形成过程。因此，如何给肌肤补水保湿就成为抗皱护理的一个永恒话题。

2、角质层中天然保湿因子含量减少，致使皮肤水合能力下降

由于水合能力降低，皮肤难以保持正常水分，而使皮肤逐渐出现细小皱纹，随着皱纹的进一步增多和加深，使皮肤表面积不断增加，水分丧失更加严重，此时皮肤干燥，皱纹加重。

3、皮肤水脂乳化物含量减少

皮肤中的水脂乳化物（Hydro-Lipid Emulsion，HE）是由小汗腺所分泌的汗液与皮脂腺所分泌的皮脂在皮肤表面所形成的一层乳状膜。随着年龄的增长，皮肤组织中的汗腺逐渐萎缩，数目减少，分泌功能也日趋下降，皮脂腺虽然倾向于增大，但其数目明显减少，皮脂分泌总体趋势下降，因此，老年人皮肤角质层中的HE含量也不断减少。随着HE的减少，皮肤表皮相应失去其滋润和保水功能，特别是皮肤中和碱性物质的能力大为降低，使皮肤干燥程度增加，皮肤变粗变硬，出现明显粗糙。

4、表皮细胞更新速度减慢

随着年龄的进一步增长，表皮细胞的代谢能力减弱，更新速度开始减慢，新生细胞生成减少，角朊细胞增大，一些角朊细胞出现角化不全、表面轮廓不清等现象，角质层屏障功能减弱，使皮下组织水分储备不足、皮肤干燥、皱纹增加。

5、表皮黑素细胞的改变

活化的黑素细胞的数目随年龄增加而减少，且其储备能力也在不断下降，使其光老化作用加强。

6、真皮中胶原纤维和弹性纤维的变性和合成减少

这是引起皮肤弹性和韧性下降及皱纹形成的重要原因。真皮中胶原纤维和弹力纤维的改变，决定了皮肤皱壁、松弛、萎缩、毛细血管扩张等老化外貌的发生和发展。这主要是由于老年人真皮纤维母细胞寿命缩短，分裂能力下降。在老年期弹性蛋白的基因表达骤降，使功能性弹性纤维合成减少，皱纹出现更加明显。年轻的皮肤富含复杂的网状物，胶原纤维呈网状，并且是螺旋型的，具有很好的支撑力和弹性，但随着年龄的增长，胶原纤维会逐渐稀疏起来，并变成稳固、规则的直线，弹性丧失，对皮肤的支撑力减退，引起皱纹并不断加深。如图2-3。

7、皮下组织中脂肪组织的萎缩及功能改变

皮下脂肪萎缩在皱纹的形成和加重方面也起了重要作用。有报道认为，老年人的皮肤皱缩，很大程度上是由于皮下脂肪组织萎缩的缘故。

8、机体代谢废物及毒素的积累

机体代谢中产生的废物和毒素不仅加快了皮肤组织和细胞的损伤，而且导致真皮结构蛋白、结缔组织和酸性粘多糖的降解，造成皮肤进一步老化，皱纹加重加深。

9、过度丰富的表情和地球引力

长期表情肌运动、地球引力等因素作用，也是形成皮肤松弛，出现面部皱纹的原因。

10、其他因素

（1）精神因素：经常闷闷不乐，急躁，孤僻，常常在面部表现出愁苦、紧张、拘谨的表情，这种表情牵动表情肌而产生纵向或横向的皱纹，使人逐渐出现衰老现象。

（2）长期睡眠不足：经常睡眠不足，会使皮肤的调节功能受损，致使容颜憔悴，容易衰老起皱。

（3）过度曝晒：过度曝晒可以造成皮肤损伤，使面部、颈部、手部的皮肤变干、变薄、失去弹性，使弹力纤维和胶原纤维失去正常的功能，皮肤逐渐变松起皱。

（4）营养状况：如果身体营养状况好，皮肤的营养供应充足，皮下组织丰满，皱纹的产生就会延迟；如营养状况不佳，致使皮肤肌肉组织营养不良，引起皮肤粗糙和松弛，就容易产主皱纹。

（5）使用过热的水洁面：清洁面部皮肤以30 摄氏度左右的温水最合适，如果水温太高，皮肤的皮脂和水分会被热气所吸收，而使皮肤干燥，日久天长逐渐在脸部产生皱纹。

（6）化妆品使用不当：使用不适当的化妆品会破坏皮肤的质地，过多的扑粉也会使面部出现细密的小皱纹。

（7）过度吸烟饮酒：长期过度吸烟、饮酒会加速皮肤的老化，从而过早产生皱纹，使人显得苍老憔悴。

三、基质金属蛋白酶与皱纹

基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinase，MMP）是一类生物活性依赖于锌离子、有降解细胞外基质（Extra-Cellar Matrix，ECM）能力的内肽酶家族。迄今为止，人类已经识别和定性的有26种。MMP的主要作用是降解真皮中的胶原蛋白及弹性蛋白，它的组织型抑制剂（Tissue Inhibitors of Metalloproteinase，TIMP）通过与其高度保守的锌结合位点共价结合而特异性抑制MMP的活性，共同调节基质代谢，维持真皮层的结构。近年来有关二者与皮肤衰老关系的研究较多，实验表明MMP分泌增加，或TIMP分泌减少均可使细胞内胶原蛋白及弹性蛋白降解增加。胶原蛋白和弹性蛋白作为结构性蛋白，广泛存在于动物的皮肤、肌腱以及其他结缔组织中，富含胶原蛋白和弹性蛋白的组织很容易表现出一些与年龄相关的生理变化，因此胶原蛋白和弹性蛋白一直被当作探讨衰老机制的一个重要指标而受到重视。MMP分泌增加，或TIMP分泌减少均加速了胶原蛋白和弹性蛋白的降解，造成皮肤中胶原蛋白及弹性蛋白流失，皮肤松弛，弹性下降，细纹增多且不断加深，使皮肤呈现出衰老的迹象，如图2-4所示。

细胞外基质（ECM）是广泛存在于细胞间的一个网状结构，主要由胶原构成，除对细胞起支持与连接作用外，还参与细胞的增殖、分化等多种生理过程，并且处于不断产生与降解的动态平衡中。MMP是一组降解ECM的最重要的蛋白酶：MMP直接以酶原的形式分泌到ECM中，并在正常生理条件下发挥作用；MMP的表达及活性均受到严格调控，且在ECM重组的部位易于诱导表达；MMP中的一些酶是迄今为止已发现的唯一一类能分解纤维类胶原的酶。

1、MMP的产生细胞

皮肤组织内，可产生MMP的细胞包括：角朊细胞、成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞和中性白细胞等。正常情况下MMP并不持续表达，外来信号如细胞因子或生长因子、细胞-基质间的相互反应、细胞-细胞间的接触及其它蛋白酶类活性变化等均可诱导其表达。利用体外培养的细胞观察，多种细胞因子和生长因子可于转录水平影响该类酶的表达。

2、MMP的基本结构

（1）信号肽与前肽区：信号肽位于N-末端，其作用是引导翻译后的产物至胞浆内质网。前肽区内含有保守的PRCGV/NPD序列，其中保守的半胱氨酸在大多数MMP酶原活化中有重要作用；

（2）催化区：催化区中存在两个锌离子结合区和至少一个钙离子结合区，两个锌离子结合区中，一个位于活性中心内，涉及MMP的催化过程，称为催化性锌离子，另一个为结构性锌离子，催化区有三个保守的组氨酸残基，是催化性锌离子结合的位点；

（3）铰链区与类血红素蛋白结合区：铰链区位于催化区与类血红素蛋白区之间，以二硫键与类血红素结合蛋白区末端氨基酸残基相连，类血红素结合蛋白区含有4个重复序列，与血红素结合蛋白及玻璃粘连蛋白有较弱的同源性，此区被认为与大多数MMP底物特异性有关，同时在MMP与TIMP结合中有重要作用；

（4）跨膜区：此区存在于膜型基质金属蛋白酶(MT-MMP)中，有将其固定于细胞膜上的作用。

3、MMP的分类

MMP根据其结构及所作用底物的不同分为五大类：

（1）胶原酶：包括间质胶原酶（MMP-1）、多形核胶原酶（MMP-8）、胶原酶-13（MMP-13），主要降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原；

（2）明胶酶：包括明胶酶A（MMP-2）、明胶酶B（MMP-9），可分解Ⅳ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ型胶原和明胶等；

（3）基质溶解素：包括基质溶解素-1（MMP-3）、基质溶解素-2（MMP-10）、基质溶解素-3（MMP-11）及MMP-7，分解Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ、Ⅹ型胶原蛋白等；

（4）膜型基质金属蛋白酶（MT-MMP）：包括MT1-MMP（MMP-14）、MT2-MMP（MMP-15）、MT3-MMP（MMP-16）、MT4-MMP（MMP-17）、MT5-MMP（MMP-24）、MT6-MMP（MMP-25），目前对MT1-MMP研究较多，可降解Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ胶原、纤维连接蛋白、层粘连蛋白等；

（5）其他类型MMP：包括金属弹性蛋白酶（MMP-12）、MMP-18、MMP-19、釉质溶解素（MMP-20）、MMP-23。

4、MMP的理化特性

（1）以酶原形式分泌；

（2）活化中心的锌离子为酶活性所必需的辅助因子；

（3）需要钙离子保持其稳定性，在中性环境中发挥作用；

（4）活化的MMP至少可以分解一种ECM的成分；

（5）在MMP的cDNA上保持同源性；

（6）酶的活性可被基质金属蛋白酶抑制剂或其他因子抑制。

5、MMP的生物学特性

MMP虽然种类各异，但都存在有以下七个共同特征：

（1） 它们都具有五个基本结构区，包括信号肽区、前肽区、催化结构区、纤维连接素样区和COOH末端的血红素结合蛋白样区（MMP-7不含此区）；

（2） 它们都以酶原形式分泌；

（3） 它们的活性都依赖于活性中心的Zn²⁺的存在，中性的pH和Ca²⁺对其稳定性也有一定的作用；

（4） 均能够被其他蛋白激酶或有机汞剂激活；

（5） 酶原激活后分子量减少约10 KD；

（6） 酶原激活后能降解一种或几种细胞外基质成分；

（7） 各类MMP的cDNA之间具有40%~50%的同源性。

6、MMP的功能

（1）降解真皮中的胶原蛋白及弹性蛋白；

（2）促进新生血管形成；

（3）调节细胞间的黏附；

（4）激活具有潜在活性的蛋白质。

7、MMP的活化调节

（1）基因表达的调节

MMP基因的表达和酶的合成受许多因素的调控，其中最重要的是生长因子，多数生长因子都可促进MMP的表达与合成，包括表皮生长因子（EGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-1（IL-1）、血小板衍生生长因子（bDGF）。生长因子调节MMP表达的作用是通过刺激原癌基因产物c-fos和c-jun的表达来实现的。

（2）酶原的活化调节

从酶原的活化部位来看，MMP酶原的激活有三种形式：细胞外活化、细胞内活化和细胞膜表面活化。大部分MMP以酶原的形式分泌到细胞外，并在细胞外活化，此类MMP酶原的激活是通过劈开前肽区半胱氨酸残基与催化区锌离子的结合、剪切掉前肽区、暴露出酶的活性位点实现的。在细胞外，组织蛋白酶、血浆蛋白酶或机会菌蛋白酶等均可激活MMP酶原，其中纤溶酶是MMP主要的激活酶。目前普遍认为MMP的内源激活剂是血浆纤维蛋白溶酶，它是由血浆纤溶酶原在尿激酶型（uPA）或组织酶型（tPA）纤溶酶原激活因子的作用下激活而来，因此，丝氨酸蛋白酶在MMP的活化中起决定性作用。

从MMP酶原活化的方式来看，某些MMP可通过自身催化作用而活化，也可与其他蛋白酶如纤维蛋白溶酶作用发生级联反应而活化。如：MMP-3可激活MMP-1，MMP-2可激活MMP-14、MMP-15、MMP-16。另外，某些体外激活剂，如：PAMA、SDS、SCN等都可激活MMP。在最近的研究中，还发现某些细胞因子可激活MMP：在IL-1β、TNF-α、EGF、bFGF的协同刺激下，MMP-1、MMP-3的表达会增多，IL-2则促进MMP-2、MMP-9的表达，TNF-β分泌增多与MMP-1、MMP-9活性增强相对应。

（3）MMP活性的抑制（TIMP对MMP的调节）

基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）是MMP的特异性组织抑制剂，可以抑制MMP对ECM的降解作用。尽管每种TIMP都能抑制所有的MMP，但目前证据表明TIMP-1主要抑制MMP-1、MMP-3、MMP-9，TIMP-2多随MMP-2的表达而表达，对MMP-2活性特别重要。此外，TIMP-1还能和MMP-9酶原结合，TIMP-2能和MMP-2酶原结合，TIMP-3能和MMP-9或MMP-2酶原结合，TIMP-4能和MMP-2酶原结合，分别调节MMP的活化过程。因此，TIMP不仅对维持ECM的正常生理功能有重要作用，而且也与发育、细胞的生长和分化、组织的重塑等生理或病理过程关系密切。

相关阅读：

«上一篇：《皮肤养生学》（5）—— 第二章 皱纹与抗皱紧致肌肤 第一节 皱纹简介   下一篇：《皮肤养生学》（7）—— 第三节 抗皱紧致肌肤的主要途径及典型植物原料 （上）»